„Procain ist ein DNA-Demethylierungsmittel mit wachstumshemmender Wirkung in menschlichen Krebszellen“
Ana Villar-Garea, Mario F. Fraga, Jesus Espada and Mantel Esteller
Cancer Research 63, 4984-4989, August 15, 2003
Cancer Epigenetics Laboratory, Molecular Pathology Program, Spanish National Cancer Centre (CNIO), Madrid 28029, Spain
ABSTRACT
Die mit der Methylierung verbundene Unterdrückung von Tumorsuppressorgenen gilt als molekulares Merkmal von Krebs beim Menschen. Im Gegensatz zu genetischen Veränderungen sind Veränderungen der DNA-Methylierung potenziell reversibel. Diese Möglichkeit hat unter therapeutischen Gesichtspunkten große Aufmerksamkeit erregt. Nukleosidanaloge Inhibitoren von DNA-Methyltransferasen, wie z. B. 5-Aza-2-Desoxycytidin, sind in der Lage, die DNA zu demethylieren und die unterdrückte Genexpression wiederherzustellen. Leider ist der klinische Nutzen dieser Verbindungen noch nicht voll ausgeschöpft, was vor allem an ihren Nebenwirkungen liegt. Es wurden einige nicht-nukleosidische Inhibitoren von DNA-Methyltransferasen gemeldet,
darunter das Antiarrhythmikum Procainamid. Auf der Suche nach neuen Demethylierungsmitteln haben wir den möglichen Einsatz von Procain, einem mit Procainamid verwandten Anästhetikum, getestet. Anhand der MCF-7-Brustkrebszelllinie haben wir festgestellt, dass Procain ein DNA-Demethylierungsmittel ist, das eine 40 %ige Verringerung des 5-Methylcytosin-DNA-Gehalts bewirkt, wie durch Hochleistungskapillarelektrophorese oder enzymatischen Verdau der Gesamt-DNA bestimmt. Procain kann auch dicht hypermethylierte CpG-Inseln demethylieren, z. B. in der Promotorregion des RAR2-Gens, wodurch die Genexpression epigenetisch stillgelegter Genen wiederherstellt. Diese Eigenschaft lässt sich möglicherweise durch unsere Feststellung erklären, dass Procain an CpG-angereicherte DNA bindet. Schließlich hat Procain auch wachstumshemmende Wirkungen in diesen Krebszellen und bewirkt einen mitotischen Stillstand. Procain ist somit ein vielversprechender Kandidat für künftige Krebstherapien auf der Grundlage der Epigenetik.
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Quellen: https://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/63/16/4984.full.pdf